Häufige Indikationen zur Lungentransplantation sind COPD, Emphysem bei a1-Antitrypsinmangel, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose und primäre pulmonale Hypertension.
Die wichtigsten Gründe für Morbidität und Mortalität sind primäres Transplantatversagen, auftretende Infektionen sowie akute und chronische Abstossung des Transplantats.
Hepatocyte Growth Factor (HGF) im Serum entscheidend
Zur Diagnose einer Abstossungsreaktion wird derzeit die histologische Untersuchung von transbronchialen Biopsien (TBB) durchgeführt. Diese sind invasiv und schlecht kurzfristig wiederholbar. Da es derzeit keinen Standardtest zur Früherkennung einer akuten Abstossung gibt, werden neue Marker gesucht.
HGF als diagnostischer Marker für eine Transplantatabstossung
Der Wachstumsfaktor HGF wurde ursprünglich im Plasma von teilhepatektomierten Ratten nachgewiesen und später aus humanem Plasma und Lungenfibroblasten isoliert. In unserer Studie-1 wurde der Frage nachgegangen, ob HGF als diagnostischer Marker für eine Lungentransplantatabstossung verwendet werden kann. Mittels ELISA wurden die HGF-Werte im Serum von 109 Patienten, die sich einer Transplantation unterzogen sowie von 12 Gesunden als Kontrollgruppe gemessen, wobei Patienten-Serum sowohl vor wie auch regelmässig nach der Transplantation über 24 Wochen hinweg abgenommen wurde. Von den gesunden Probanden wurde dagegen je einmal Serum abgenommen. Am Ende der Studie wurden Episoden von Abstossung und Infektion in Relation zu den HGF-Serumwerten statistisch ausgewertet.
Für die Interpretation der HGF-Werte war die exakte Dokumentation von Abstossungs- und Infektionsereignissen sowie der nachfolgenden Behandlung essenziell. Die Immunsuppression erfolgte nach einem Standardschema. Eine Abstossung wurde aufgrund der Resultate von TBB, Bronchoalveolar-Lavage (BAL), Thoraxröntgen, Blutgasanalysen und Lungenfunktion festgestellt. Akute Abstossungsepisoden wurden mit Methylprednisolon (1g/Tag i.v.) über einen Zeitraum von 3 Tagen therapiert. Blieb diese Behandlung erfolglos, wurde für 10 Tage mit dem monoklonalen Antikörper OKT3 (5mg/Tag) behandelt. Infektionen wurden anhand von CRP, Leukozytenzahl, Bakterien- und Pilzkulturen, Antigennachweisen und serologischen Tests diagnostiziert. Blut, Urin und Sputum sowie jede BAL und TBB wurden auf Bakterien, Pilze, Viren, Toxoplasmen und Pneumocystis carinii hin untersucht.
Alle Patienten erhielten nach der Transplantation prophylaktisch Ganciclovir, anti-CMV-IgG-Hyperimmunglobulin, Cefuroxim und Nystatin sowie lebenslang Trimethoprim/Sulfametrol gegen Pneumocystis carinii.
Starker HGF-Anstieg zeigt eine Abstossungsreaktion an
Die mittlere HGF-Serumkonzentration der Patienten vor der Transplantation war nicht signifikant verschieden von jener der Kontrollen. Bei komplikationslosem Verlauf stieg die HGF-Konzentration am 1. Tag nach der Transplantation an, sank dann jedoch schrittweise bis Tag 3 ab und änderte sich bis Woche 24 nicht mehr signifikant. Ausschliesslich im Falle einer Abstossungsreaktion zeigte sich eine signifikante Erhöhung der HGF-Serumkonzentration gegenüber allen anderen Gruppen. Demgegenüber stiegen die HGF-Werte bei Vorliegen einer Infektion nur leicht (Abb.).
Interessanterweise konnte bereits 1–2 Tage vor der klinischen Diagnose der Abstossung ein signifikant erhöhter HGF-Serumspiegel gemessen werden. Hingegen war bei einer Abstossung keine Korrelation zwischen den Entzündungsparametern und der HGF-Konzentration nachweisbar. Die Behandlung einer Abstossungsreaktion mit Immunsuppressiva resultierte in einem Rückgang der HGF-Serumkonzentration auf den Ausgangswert. In der statistischen Analyse erwies sich der HGF-Spiegel als ein signifikanter Prädiktor für Abstossung des Lungentransplantats, aber nicht für Infektion.
Trotz intensiver Forschung konnte bis heute noch kein spezifischer und sensitiver serologischer Marker für die Lungentransplantat-Abstossung gefunden werden. In der vorliegenden Studie wurde gezeigt, dass die HGF-Serumkonzentrationen kurz vor einer Transplantatabstossung signifikant ansteigen. Serum-HGF steigt auch bei fulminanter Hepatitis und bei inflammatorischen Lungenerkrankungen an. Warum der HGF bei einer akuten Abstossung stärker anstieg als bei einer Infektion, ist noch ungeklärt. Klar ist, dass sowohl eine akute Abstossung als auch eine Infektion mit einer Entzündung einhergehen. Bei einer Abstossungsreaktion könnten noch zusätzliche Mediatoren, die auch bei Remodelling und chronischer Abstossung eine Rolle spielen, involviert sein. Das Fehlen einer Korrelation mit Entzündungsparametern legt die Vermutung nahe, dass die Änderung von HGF nicht direkt auf einer Entzündung oder einer Akutphasereaktion beruht. Darauf deutet auch hin, dass die HGF-Spiegel nach einer Infektion nicht signifikant erhöht waren. Die Patienten bekamen eine CMV-Prophylaxe, sodass keine CMV-Infektion mit klinischen Anzeichen auftrat. Ein potenzieller Einfluss einer Virusinfektion auf HGF ist noch zu überprüfen.
Autor:
Univ.-Prof. Dr. Seyedhossein Aharinejad, Abteilung für Herz-Thorax-Chirurgie, Klinik für Chirurgie, AKH-Wien, Medizinische Universität Wien
Literatur:
Aharinejad S et al, Lancet 2004; 363: 1503–1508
1 Yanagita K et al, J Biol Chem 1993; 268: 21212–21217
2 Maeda J et al, Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1587–1591
